卫材和渤健公布BAN2401治疗早期阿尔茨海默病的II期临床研究结果

卫材和渤健（Biogen）在2018年阿尔茨海默病协会国际会议上公布了BAN2401治疗早期阿尔茨海默病的II期临床研究的详细结果

美国芝加哥2018年8月6日电--7月25日，在美国伊利诺伊州芝加哥举行的2018年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，作为会议DT-01“治疗的最新进展”的一部分（演讲编号：DT-01-07），卫材株式会社（总部位于日本东京，现任社长为内藤晴夫，以下简称“卫材”）和渤健（Biogen）（纳斯达克代码：BIIB）（总部位于美国马萨诸塞州剑桥，首席执行官：MichelVounatsos）宣布了BAN2401（抗淀粉样蛋白β（Aβ）原纤维抗体）在856例早期阿尔茨海默病患者中的II期研究（201研究）的详细结果。此摘要在AAIC上被接受为最新突破性口头报告。

201研究（ClinicalTrials.gov登记号NCT01767311）是一项在856例由阿尔茨海默病（AD）导致的轻度认知功能障碍（MCI）或轻度AD型痴呆（统称为早期阿尔茨海默病）并确认存在脑淀粉样病理改变的患者中进行的安慰剂对照、双盲、平行、随机II期临床研究。患者被随机分配到五个剂量治疗组，分别是：每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg和每两周10mg/kg，或者被分配到安慰剂组。本研究采用贝叶斯自适应随机化设计，根据中期分析的结果，将新招募的患者自动分配到显示疗效更好的治疗组。

本研究评估了衡量潜在疾病病理生理学的生物标志物从基线到18个月的变化，包括用淀粉样蛋白PET（正电子层析成像）测量的淀粉样蛋白在脑内积聚的变化。从基线到治疗18个月，也对研究终点阿尔茨海默病综合评分（ADCOMs）、阿尔茨海默病评定量表-认知量表（ADAS-COG）和临床痴呆综合汇总评定量表（CDR-SB）进行了评估。

通过贝叶斯中期分析，最高剂量每月10mg/kg和每两周10mg/kg被确定为的是在试验早期具有较高疗效的治疗剂量，因此，分配给这些治疗组的患者比例更大（安慰剂：247例患者，每两周2.5mg/kg：52例患者，每月5mg/kg：51例患者，每两周5mg/kg：92例患者，每月10mg/kg：253例患者，每两周10mg/kg：161例患者）。按照2014年7月的法规要求（美国以外），分配到每两周10mg/kg组的APOE4携带者受到限制，导致该组中APOE4携带者更少，更多的患者被分配到每月10mg/kg治疗组。

经淀粉样蛋白PET测定，BAN2401显示出淀粉样斑块的剂量依赖性减少，且所有剂量治疗组均存在显著统计学差异的减少。BAN2401最高剂量（每两周10mg/kg）时，使用标准化PET，按Centiloid量表测量，分析脑中淀粉样蛋白的积聚，显示出测定的平均值在基线为74.5，18个月为5.5。使用混合模型重复测量（MMRM），淀粉样蛋白负荷平均减少70个单位，差异有统计学意义（p<0.0001）。在淀粉样蛋白PET图像视觉读取中，BAN2401显示出淀粉样蛋白阳性至阴性的剂量依赖性转换，在最高剂量时，81%的患者在18个月内从淀粉样蛋白阳性转为阴性（p<0.0001）。

在18个月最终疗效时间点上预定义的临床终点的常规统计方法证实了ADCOMS从基线的认知功能衰退存在剂量依赖性减缓。与安慰剂相比，每两周10mg/kg的最高剂量组显示出18个月时临床衰退存在在统计学上显著减缓30%（p=0.034）。早在6个月（p<0.05）以及12月时（p<0.05），观察到ADCOMS衰退存在统计学上显著减慢。对于BAN2401，也观察到了从基线ADAS-Cog的认知下降的剂量依赖性减缓；与安慰剂相比，使用最高治疗剂量的BAN2401，显示出18个月时临床衰退的显著减缓（减缓下降47%，p=0.017）。此外，观察到从基线CDR-SB认知衰退的剂量依赖性减缓，在研究期间超过预先规定的25%的差异。18个月时，与安慰剂相比，最高治疗剂量的BAN2401的CDR-SB临床下降减缓26%。安慰剂组的临床衰退率与美国阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）的研究结果一致。

在12个月的ADCOMS的贝叶斯分析中，最高剂量的BAN2401比安慰剂临床衰退更慢的概率为98%。虽然与安慰剂相比，临床上显著的差异（临床衰退减缓25%或更多），12个月时早期成功的标准被预先设定为80%或更高的估计概率，根据贝叶斯分析，该标准的实际概率为64%。

观察到BA2401治疗患者脑脊液（CSF）中Aβ水平的剂量依赖性增加（18个月最高剂量：p<0.0001）。接受10mg/kgBAN2401（每月或每两周）的患者综合分析证实与安慰剂相比，总tau随时间从头到尾显著降低（p<0.05）。

经过18个月的服药研究，BAN2401显示出可接受的耐受性。安慰剂组治疗相关不良事件发生率为26.5%，每月10mg/kg治疗组为53.4%，每两周10mg/kg治疗组为47.2%。最常见的治疗出现的不良事件是淀粉样蛋白相关的影像学异常（ARIA）和输注相关反应。在最高治疗剂量下，ARIA-E（水肿）发生率为9.9%；其他治疗组不超过10%。在最高剂量，APOE4携带者中ARIA-E发生率为14.6%。按照方案，所有在MRI上出现ARIA-E的患者均应停止本研究。安慰剂组严重不良事件发生率为17.6%，每月10mg/kg治疗组为12.3%，每两周10mg/kg治疗组为15.5%。

本新闻稿讨论了药物在研发中的研究性用途，并非旨在传递关于有效性或安全性的结论。在此无法保证该药物研究能够成功完成临床开发或获得监管当局的批准。

1、BAN2401

BAN2401是一种用于治疗阿尔茨海默病的人源化单克隆抗体，其为卫材与BioArctic之间战略研究联盟的研究成果。BAN2401通过选择性结合来中和并消除参与阿尔茨海默病神经退行性变化过程的可溶性毒性Aβ聚集体。因此，BAN2401可能会对疾病病理产生作用并减缓疾病进展。根据2007年12月与BioArctic达成的协议，卫材获得了在全球研究、开发、生产和销售用于治疗阿尔茨海默病的BAN2401的权利。2014年3月，卫材与渤健（Biogen）就BAN2401签订了一份联合开发和商业化协议，双方于2017年10月对该协议进行了修订。

2、201研究

201研究是一项在856例由于阿尔茨海默病（AD）导致的轻度认知功能障碍（MCI）或轻度AD型痴呆（统称为“早期阿尔茨海默病”）并确认存在脑淀粉样病理改变的患者中进行的安慰剂对照、双盲、平行、随机II期临床研究。本研究采用贝叶斯自适应随机化设计，根据中期分析的结果，将新招募的患者自动分配到显示疗效更好的治疗组。研究设计包括五个剂量治疗组和安慰剂组，并通过16项评估早期成功可能性的中期分析、1项基于12个月时ADCOMS的分析以及1项18个月时的全面最终分析，考虑将BAN2401的疗效以及剂量效应作为探索性终点。接受BAN2401治疗的患者被随机分配至5个剂量方案组，每两周2.5mg/kg（52例患者）、每月5mg/kg（51例患者）、每两周5mg/kg（92例患者）、每月10mg/kg（253例患者）以及每两周10mg/kg（161例患者）。生物标志物终点包括通过淀粉样蛋白PET（正电子发射断层扫描）测量发现脑中以及脑脊液（CSF）中的Aβ积聚变化，而ADCOMS（阿尔茨海默病综合评分）、临床痴呆综合汇总评定量表（CDR-SB）和阿尔茨海默病评估量表-认知分量表（ADAS-Cog）则作为疗效终点（临床）进行评估。

3、ADCOMS

ADCOMS（AD综合评分）由卫材开发，结合了ADAS-Cog（阿尔茨海默病评估量表-认知分量表）、CDR-SB（临床痴呆综合汇总评定量表）和MMSE（简易智力状态检查量表）中的项目，能够灵敏地检测出早期阿尔茨海默病症状的临床功能变化和记忆变化。本研究201利用ADCOMS作为评估临床症状的主要终点。

4、淀粉样蛋白PET成像

淀粉样蛋白PET（正电子发射断层扫描）成像是一种诊断方法，能够显示脑中存在的淀粉样斑块，并通过给予微量可特异性结合淀粉样斑块并用正电子进行标记的PET示踪剂定量评估脑内淀粉样蛋白斑块的分布和聚集情况。淀粉样蛋白PET成像能够评估病理改变并辅助诊断阿尔茨海默病（包括MCI）患者，并根据淀粉样蛋白假设估计疾病修饰治疗药物剂的临床疗效。SUVr（标准摄取值比）用于计算脑内感兴趣区域与脑区域（参考区域）的PET示踪剂累积强度的比率，后者可显示PET示踪剂低而稳定的累积情况。这些SUVr值可用于定量比较和评估淀粉样蛋白的积聚。当整合和评估由不同示踪剂测量的Aβ累积变化的生物标志物时，则需要补偿PET示踪剂之间测量值的差异。这促使GAIINCentiloid项目开发出了百分制量表（称为“Centiloid”），“高确定性”淀粉样蛋白阴性受试者的平均值为零，而“典型”阿尔茨海默病（AD）患者的平均值为100（Klunketal。，2015）。在本研究中，该Centiloid量表用于标准化SUVr测量值以评估淀粉样蛋白负荷的减少。

5、卫材和渤健（Biogen）关于阿尔茨海默病的联合开发协议

卫材和渤健（Biogen）在阿尔茨海默病治疗的联合开发和商业化方面进行了大量合作。卫材是联合开发Elenbecestat（一种BACE抑制剂）和BAN2401（一种抗淀粉样蛋白β（Aβ）原纤维抗体）的主导者，而渤健（Biogen）是联合开发Aducanumab（渤健（Biogen）用于阿尔茨海默病患者的试验用抗淀粉样蛋白β（Aβ）抗体）的主导者，两家公司计划寻求这三种化合物在全球范围内的上市许可。如果获得批准，双方公司还将在主要市场（如美国、欧盟和日本）共同推广产品。对于BAN2401和Elenbecestat，两家公司将平均分摊总体成本，包括研发费用。卫材将在获得上市许可后接受Elenbecestat和BAN2401的所有销售预订并进行发布，并且两家公司将均享利润。