卫材和默沙东宣布FDA批准LENVIMA用于不可切除的肝细胞癌的治疗

2018年8月17日，卫材株式会社（总部位于日本东京，现任社长为内藤晴夫，以下简称“卫材”）和默沙东公司（在美国与加拿大被称为默克）宣布美国食品药品监督管理局（FDA）批准酪氨酸激酶抑制剂LENVIMA（甲磺酸仑伐替尼）用于不可切除的肝细胞癌的一线治疗。此次批准基于REFLECT（304研究）的结果，对于此前未经治疗的不可切除的肝细胞癌（HCC）患者，与索拉非尼相比，此试验通过对非劣效性的统计确认，证明了仑伐替尼在总生存期（OS）[1]方面的治疗效果，并且在无进展生存期（PFS）[2]和客观缓解率（ORR）[3]方面具有显著统计学优效性和临床改善。这是LENVIMA继今年早些时候被日本批准用于治疗肝细胞癌后第二次获批，也是近10年来美国第一次批准不可切除的肝细胞癌的一线治疗的新系统疗法。

REFLECT显示仑伐替尼达到了主要终点，通过对比索拉非尼的非劣效性统计确认，证明了仑伐替尼在OS方面的治疗效果。接受仑伐替尼治疗的患者中位OS为13.6个月，使用索拉非尼治疗的患者中位OS为12.3个月（风险比（HR）：0.92；95%置信区间（CI）：0.79-1.06）。OS分析按照统计分析计划中的预先规定进行，仑伐替尼组发生351次事件，索拉非尼组发生350次事件。关于次要疗效终点，根据基于mRECIST标准的独立影像审查，与索拉非尼相比，仑伐替尼显示出统计学上显著的优效性和临床改善，中位PFS：仑伐替尼7.3个月对比索拉非尼3.6个月（HR：0.64；95%CI：0.55-0.75；p<0.0001）和ORR：仑伐替尼41%对比索拉非尼12%（p<0.0001）。

在美国的药品说明书中，在接受仑伐替尼治疗的患者中观察到的最常见不良反应（≥20%）有高血压、疲劳、腹泻、食欲下降、关节痛/肌痛、体重下降、腹痛、手足综合征、蛋白尿、发音障碍、出血事件、甲状腺功能减退和恶心。在接受仑伐替尼治疗的患者中，最常见的严重不良反应（≥2%）有肝性脑病（5%）、肝衰竭（3%）、腹水（3%）和食欲下降（2%）。

在接受索拉非尼治疗的患者中观察到的最常见不良反应（≥20%）有手足综合征、腹泻、疲劳、高血压、腹痛、食欲下降、皮疹、体重下降和关节痛/肌痛。在接受索拉非尼治疗的患者中，最常见的严重不良反应（≥2%）有腹水（2%）和腹痛（2%）。

“不可切除的肝细胞癌治疗非常困难，十多年来没有新的一线系统治疗方案，”纪念斯隆-凯特琳癌症中心的肿瘤内科医生GhassanAbou-Alfa博士如是说。“REFLECT是第一次针对不可切除的肝细胞癌中活性药物对照组的阳性III期试验。来自REFLECT的有效性和安全性数据对于肿瘤学家和治疗肝癌的多学科团队中的其他人以及受其影响的患者来说具有重要意义。”

肝癌是全球第二大癌症相关死亡原因，2012年统计数据显示，全球每年约有75，0000人死于该病，且每年有78，0000例新确诊病例。[4]肝细胞癌占肝癌总人群的85%至90%。不可切除的肝细胞癌的治疗方案有限，预后较差，医疗需求严重未被满足。

酪氨酸激酶抑制剂LENVIMA于2015年2月首次在美国被批准用于患有局部复发或转移性、进行性、放射性碘难治分化型甲状腺癌（DTC）的患者。2016年5月，LENVIMA在美国与依维莫司联合用于晚期抗血管生成治疗之后的晚期肾细胞癌（RCC）患者。卫材和默沙东公司于2018年6月在美国联合启动了LENVIMA的商业化活动。自最初上市以来，LENVIMA已在全球50多个国家获得批准，1万多名患者接受了LENVIMA治疗。自2018年3月在日本被批准肝细胞癌适应症以来，约有3000名肝细胞癌患者已接受LENVIMA治疗。

[1]总生存期（OS）：从癌症治疗开始到因任何原因死亡的时间。该变量不考虑死因是否为癌症。

[2]无进展生存期（PFS）：PFS是从癌症治疗开始到疾病进展的时间，或因任何原因导致死亡的时间（以较早者为准）的客观确认时间。

[3]客观缓解率（ORR）：ORR是指经影像学诊断，肿瘤完全缓解（肿瘤消失）比例与肿瘤部分缓解（肿瘤体积减少超过30%）比例之和。

[4]GLOBOCAN2012：EstimatedCancerIncidence，MortalityandPrevalenceWorldwidein2012。

关于LENVIMA（甲磺酸仑伐替尼）

LENVIMA由卫材独立研发，是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，具有新的受体结合模式，除了其他与通路相关的RTKs（包括血小板衍生生长因子（PDGF）受体PDGFRα；KIT和RET）参与肿瘤血管生成、肿瘤进展和肿瘤免疫的改良之外，还选择性地抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）和成纤维细胞生长因子（FGF）受体（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）的多项活动。

目前，卫材已在包括美国、日本、欧洲和亚洲在内的50多个国家获批将LENVIMA用于治疗难治性甲状腺癌。此外，卫材还在包括美国和欧洲在内的超过45个国家获批将该药与依维莫司联合用于肾细胞癌的二线治疗。在欧洲，该药以Kisplyx为商品名上市用于治疗肾细胞癌。

除美国外，LENVIMA已在日本被批准作为肝细胞癌的治疗方法。卫材已于2017年7月在欧洲、2017年10月在中国、2017年12月在台湾以及其他国家，提交了将该药适应症扩展至包括肝细胞癌的申请。

值得注意的是，对于不可切除的肝细胞癌患者，LENVIMA的剂量确定依据患者的实际体重（患者重体60公斤或以上12mg、患者体重低于60公斤8mg）；建议剂量和剂量调整见完整处方信息。

关于卫材与默沙东的战略合作

2018年3月，卫材和美国新泽西州肯纳尔沃思堡的默沙东公司通过一家子公司展开了一项关于LENVIMA（仑伐替尼）的全球联合开发和联合商业化的战略合作。根据该协议，两家公司将共同开发LENVIMA并实现商业化，包括单药疗法以及与默沙东的抗PD-1药物KEYTRUDA（Pembrolizumab）的联合疗法。除了正在进行的联合临床研究外，双方还将联合发起新的临床研究来评估LENVIMA/KEYTRUDA联合疗法在6类癌症的11个潜在适应症中的疗效，以及针对另外6类癌症的篮子试验。

关于REFLECT试验（304研究）

REFLECT是卫材进行的一项大型（N=954例）III期、随机、多中心、开放标签非劣效性研究，比较仑伐替尼和索拉非尼作为一线系统疗法治疗不可切除的肝细胞癌的有效性和安全性。20个国家154个研究中心的患者被随机分配，根据体重（≥60kg或<60kg）（n=478例）每天服用一次12mg或8mg仑伐替尼，或每天服用两次400mg索拉非尼（n=476例）。治疗持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。这项研究的主要终点是总生存期，首先测试对比索拉非尼的非劣效性，然后是优效性。与索拉非尼组相比，随机纳入仑伐替尼组的患者的OS达到非劣效目标。此外，仑伐替尼在PFS和ORR的次要研究终点方面显示出显著统计学优效性和临床改善，这一点已被盲法独立影像审查（IIR）所证实。

与索拉非尼相比，仑伐替尼的中位PFS增加了一倍：依据基于mRECIST标准的盲法独立影像审查，7.3个月对比3.6个月（HR：0.64；95%CI：0.55-0.75；p<0.0001），依据RECIST1.1标准，仑伐替尼7.3个月对比索拉非尼3.6个月（HR：0.65；95%CI：0.56-0.77）。仑伐替尼的ORR显示是索拉非尼的近3.5倍：依据基于mRECIST标准的盲法独立影像审查分别为41%（95%CI：36-45%）（完全缓解（CR）=2.1%（n=10例）、部分缓解（PR）=38.5%（n=184例）对比12%（95%CI：10-16%）（CR=0.8%（n=4例）、PR=11.6%（n=55），（p<0.0001），依据RECIST1.1标准，仑伐替尼19%（95%CI：15-22）对比索拉非尼7%（95%CI：4-9）。此外，与索拉非尼相比，仑伐替尼的中位进展时间（TTP）是索拉非尼的两倍：依据基于mRECIST标准的盲法独立影像审查，7.4个月对比3.7个月（HR：0.60；95%CI：0.51-0.71；p<0.0001），依据RECIST1.1标准，仑伐替尼7.4个月对比索拉非尼3.7个月（HR：0.61；95%CI：0.51-0.72；p<0.0001）。REFLECT试验的结果发表在《柳叶刀》2018年第391期（10126期）、第1163-1173期（2018年2月9日在线发布）。

关于不可切除的肝细胞癌

肝癌是全球第二大癌症相关死亡原因，2012年统计数据显示，全球每年约有75，0000人死于该病。此外，每年有78，0000例新确诊病例。[4]区域差异很大，大约80%的新病例发生在亚洲地区，包括中国和日本。肝细胞癌占肝癌总人群的85%-90%。肝细胞癌与慢性肝病相关，尤其是肝硬化。肝硬化的主要原因包括乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。然而，根据最近的调查，非乙型/非丙型肝细胞癌呈上升趋势。早期肝细胞癌可以通过多种方法治疗，包括手术、射频消融、乙醇注射和化疗栓塞治疗，但不可切除的肝细胞癌的治疗方案有限，预后较差，医疗需求严重未被满足。